Benzodiazepine

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    1983
    A pharmacophore model of the benzodiazepine binding site on the GABAA receptor.[8] White sticks represent the carbon atoms of the benzodiazepine diazepam, while green represents carbon atoms of the nonbenzodiazepine CGS-9896. Red and blue sticks are oxygen and nitrogen atoms that are present in both structures. The red spheres labeled H1 and H2/A3 are, respectively, hydrogen bond donating and accepting sites in the receptor, while L1, L2, and L3 denote lipophilic binding sites.

    Beschreibung

    Der Begriff Benzodiazepine umschreibt eine große Arzneistoffgruppe, welche nach ihrer chemischen Struktur benannt wurde. Einsatz finden diese in der Behandlung von: Angstzuständen, Schlaflosigkeit, Muskelverspannungen, Alkoholentzug und Krampfanfällen. [1]


    Pharmakolgie

    Die pharmakologischen Effekte der Benzodiazepine beruhen auf ihrer Interaktion mit dem zentralen Nervensystem (ZNS). Sie führen zu Sedierung, vermindertes Angstgefühl, Muskelrelaxation, anterograde Amnesie und antikonvulsive Aktivität. Bei hoher Dosierung und i.v. Gabe kann es zu Vasodilatation der Herzgefäße und neuromuskulärer Blockade kommen. [1]


    Wirkmechanismus der Benzodiazepine

    Benzodiazepine gehören zur Gruppe der „Allostere Modulatoren“. Sie erhöhen die Wirksamkeit des natürlich Vorkommenden Botenstoffs GABA (gamma-aminobutyric acid)  in dessen Hemmenden Effekt auf Neuronen. So kommt es zu einer verminderten Kommunikation zwischen den Neuronen und folglich zu einer Beruhigung der Gehirnfunktionen.

    GABA reguliert die Erregbarkeit der Neuronen durch Bindung an den GABAA-Rezeptor [9]. Dieser Rezeptor besteht aus einem Proteinkomplex und ist lokalisiert an den Synapsen der Neuronen. Jeder Rezeptor besitzt einen Chlorid-Ionen-Kanal und zwei Bindungsstellen für GABA. alpha-1-GABAA-Rezeptoren haben zusätzlich eine allostere Bindungstelle für Benzodiazepine. Interessanterweise erhöht die Bindung der Benzodiazepin nicht die Affinität des Rezeptors zu GABA sondern die Effektivität der bereits gebundenen GABA. Aufgrund des erhöhten Chloridionen-Einflusses in die Zelle kommt es zu einer Hyperpolarisation.

    Aufgrund verschiedenen GABA-Rezeptor-Subtypen im Gehirn kommt es zu leicht unterschiedlichen Wirkungen der einzelnen Benzodiazepine. Jedoch ist der Unterschied nicht so groß das diese in klar definierte Kategorien unterteilt werden könnten [10]

    Vor der Einführung der Benzodiazepine in der Therapie der Schlaflosigkeit kam es beim Einsatz der Barbiturate häufig zu Überdosierungen mit tödlichen Ausgang. Benzodiazepine mit ihrem allosteren Wirkmechanismus lösten diese Problematik, da auch bei Überdosierung eine Sättigung der Wirkung eintritt.


    Indikationen

    Alle Benzodiazepine haben gemeinsame klinische Effekte unterscheiden sich jedoch in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften, wie Aufnahmegeschwindigkeit oder Halbwertszeit. Aus diesen Unterschieden leiten sich die verschiedenen Anwendungsmöglichkeiten ab. So werden zur Behandlung von Schlaflosigkeit die Arzneistoffe Estazolam, Flurazepam, Quazepam, Temazepam und Triazolam angewendet. Zur Behandlung von Angstzuständen finden Alprazolam, Chlorsiazepoxis, Diazepam und Lorazepam Anwendung. Clonazepam und Clorazepat werden als Antikonvulsiva verwendet. In der Anästehsie werden Midazolam, Diazepam und Lorazepam verwendet.


    Geschichte

    Im Jahr 1960 wurde in den USA Chlordiazepoxid (Librium®) zugelassen. Enteickelt wurde dieses durch Henryk Sternberg. Im Jahr 1963 folgte dann das wohl bekannteste Benzodiazepine Diazepam unter dem Markennamen Valium®.


    Abhängigkeit

    Angenehme Empfindungen welche süchtig machenden Stoffen attraktiv für dafür empfängliche Personen macht, werden verursacht durch einen plötzlichen Anstieg des Dopaminspiegels im Belohnungszentrum des Gehirns. Lüscher et al. konnten zeigen, dass Benzodiazepine den Einfluss der inhibitorischen Interneurone im ventralen Tegmentum (VTA = ventral tegmental area) vermindern. Dies Neuronen verhindern einen schnellen Anstieg Dopamins indem Dopamin-produzierende Neuronen gehemmt werden. Benzodiazepine interagieren hier mit den alpha-1-GABAA-Rezeptoren auf den Interneuronen. [6]

    Addiction experts in psychiatry, chemistry, pharmacology, forensic science, epidemiology, and the police and legal services engaged in delphic analysis regarding 20 popular recreational drugs. Benzodiazepines were ranked 7th in dependence, physical harm, and social harm.
    Addiction experts in psychiatry, chemistry, pharmacology, forensic science, epidemiology, and the police and legal services engaged in delphic analysis regarding 20 popular recreational drugs. Benzodiazepines were ranked 7th in dependence, physical harm, and social harm.[7] By Pmillerrhodes – Own work, Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=18005003


    Überdosierung

    Obwohl Benzodiazepine wesentlich sicherer sind in der Anwendung als Barbiturate können Überdosierungen auftreten [2]. Meist kommt es bei gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel und oder Alkohol zu Intoxikationen [3]. Vor Allem sollte die gleichzeitigen Einnahme von Ritonavir und anderen CYP3A4 Enzyminhibitoren vermieden werden. Vor allem ältere Personen scheinen anfällig hierfür zu sein [4]. Symptome einer Überdosierung sind Benommenheit, undeutliche Sprache, Nystagmus, Hypotension, Ataxie, Koma, Atemdepression und Herz-Kreislauf-Versagen.

    Als Antidot steht Flumazenil (Anexate®) zur Verfügung. Flumazenil wird hauptsächlich in der Anästhesie und Intensivmedizin verwendet. Die grundsätzliche Anwendung als Antidot bei einer Benzodiazepin-Intoxikation unterliegt jedoch verschiedenen Einschränkungen [5]


    Übersicht

    Unten aufgeführt ist eine Übersicht über die verschiedenen Benzodiazepine mit Summen- und Strukturformel [1]

    ArzneistoffCAS
    REGISTRY
    NUMBER
    FormelStrukturformel
    Alprazolam28981-97-7C17-H13-Cl-N4Strukturformel Benzodiazepin Alprazolam
    Diazepam439-14-5C16-H13-Cl-N2-OStrukturformel Benzodiazepin Diazepam
    Flurazepam1172-18-5C21-H23-Cl-F-N3-O.2Cl-HStrukturformel Benzodiazepin Flurazepam
    Lorazepam846-49-1C15-H10-Cl2-N2-O2Strukturformel Benzodiazepin Lorazepam
    Midazolam59467-70-8C18-H13-Cl-F-N3Strukturformel Benzodiazepin Midazolam
    Clonazepam1622-61-3C15-H10-Cl-N3-O3Strukturformel Benzodiazepin structure
    Clorazepate57109-90-7C16-H10-Cl-N4-O3.K.H-K-OClorazepate Strukturformel Benzodiazepin

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    Literatur & Quellen

    1. NLM „DRUG RECORD BENZODIAZEPINES“ (09/2016) LINK
    2. Fraser AD (October 1998). „Use and abuse of the benzodiazepines“. Therapeutic Drug Monitoring. 20 (5): 481–9.doi:10.1097/00007691-199810000-00007. PMID 9780123.
    3. Gaudreault P, Guay J, Thivierge RL, Verdy I (1991). „Benzodiazepine poisoning. Clinical and pharmacological considerations and treatment“. Drug Safety. 6 (4): 247–65. doi:10.2165/00002018-199106040-00003.PMID 1888441.
    4. Klein-Schwartz W, Oderda GM (January 1991). „Poisoning in the elderly. Epidemiological, clinical and management considerations“. Drugs & Aging. 1 (1): 67–89. doi:10.2165/00002512-199101010-00008. PMID 1794007.
    5. Treatment of benzodiazepine overdose with flumazenil. The Flumazenil in Benzodiazepine Intoxication Multicenter Study Group“. Clinical Therapeutics. 14 (6): 978–95. 1992. PMID 1286503.
    6. National Institute on Drug Abuse. Well-Known Mechanism Underlies Benzodiazepines‘ Addictive Properties Retrieved from https://www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2012/04/well-known-mechanism-underlies-benzodiazepines-addictive-properties on September 13, 2016
    7. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C (March 2007). „Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse“. Lancet. 369 (9566): 1047–53. doi:10.1016/S0140-6736(07)60464-4. PMID 17382831
    8. Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B (2005). „GABA and Glutamate receptor ligands and their therapeutic potential in CNS disorders“. In Gad SC. Drug Discovery Handbook. Hoboken, N.J: Wiley-Interscience/J. Wiley. pp. 797–907. ISBN 0-471-21384-5.
    9. Olsen RW, Betz H (2006). „GABA and glycine“. In Siegel GJ, Albers RW, Brady S, Price DD.Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (7th ed.). Elsevier. pp. 291–302. ISBN 0-12-088397-X.
    10. Rudolph U, Möhler H (February 2006). „GABA-based therapeutic approaches: GABAA receptor subtype functions“. Current Opinion in Pharmacology. 6 (1): 18–23. doi:10.1016/j.coph.2005.10.003.PMID 16376150.

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