Olaparib

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    Olaparip- PARP-Inhibitor
    Olaparib (Lynparza®) ist ein potenter Inhibitor der humanen Poly(ADP-ribose)-Polymerase-Enzyme (PARP-1, PARP-2 und PARP-3), von dem gezeigt wurde, dass er als alleinige Therapie oder in Kombination mit etablierten Chemotherapien in vitro das Wachstum selektierter Tumorzelllinien und in vivo das Tumorwachstum hemmt.

    Indikation – Anwendungsgebiete

    Olaparib wird als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eines BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch) high-grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms angewendet, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständiges oder partielles Ansprechen).


    Dosierung – Olaparib

    Die empfohlene Olaparib-Dosis beträgt 400 mg (acht Kapseln) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 800 mg. Die Patientinnen sollten die Behandlung mit Olaparib spätestens 8 Wochen nach ihrer letzten Dosis der Platin-basierten Therapie beginnen. Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung fortzuführen. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosis auf 200mg zweimal täglich reduziert werden.

    Die Anwendung bei stark beeinträchtiger Leber- oder Nierenfunktion wird nicht empfohlen.

    Die als Monotherapie empfohlene Olaparib-Dosis ist nicht für eine Kombinationstherapie mit anderen onkologischen Arzneimitteln geeignet.


    Wechselwirkungen

    Die gleichzeitige Anwendung von starken und moderaten CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Alternative Substanzen sollten in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker oder moderater CYP3A-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, beträgt die empfohlene reduzierte Olaparib-Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor 150 mg zweimal täglich eingenommen (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 300 mg) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor 200 mg zweimal täglich eingenommen


    Vorsichtsmaßnahmen

    Hämatologische Toxizität

    Bei Patientinnen, die mit Olaparib behandelt wurden, wurde über hämatologische Toxizität berichtet, darunter klinische Diagnosen und/oder Laborbefunde von im Allgemeinen leichter oder mäßiger Anämie (CTCAE-Grad 1 oder 2), Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Patientinnen sollten die Behandlung mit Lynparza erst beginnen, wenn sie sich von der hämatologischen Toxizität aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie erholt haben

    Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie

    Bei einer kleinen Anzahl von Patientinnen, die Olaparib allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen erhielten, wurde über myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML) berichtet


    Pharmakodynamik

    Olaparib (Lynparza®) ist ein potenter Inhibitor der humanen Poly(ADP-ribose)-Polymerase-Enzyme (PARP-1, PARP-2 und PARP-3), von dem gezeigt wurde, dass er als alleinige Therapie oder in Kombination mit etablierten Chemotherapien in vitro das Wachstum selektierter Tumorzelllinien und in vivo das Tumorwachstum hemmt. PARP werden zur effizienten Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur erfordert, dass sich PARP nach der Chromatin-Modifikation automodifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für die Basenexzisionsreparatur-(BER)- Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP gebunden wird, verhindert es die Dissoziation von PARP und hält dies so an der DNA fest, wodurch die Reparatur blockiert wird. Bei replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. Bei normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche durch homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für die funktionelle BRCA1- und 2-Gene erforderlich sind. Wenn funktionelle BRCA1- oder 2-Gene fehlen, können DNA-DSBs nicht durch HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative, fehleranfällige Wege aktiviert, wie der non-homologous end joining (NHEJ) pathway, was zu erhöhter genomischer Instabilität führt. Nach mehreren Replikationsrunden kann die genomische Instabilität so groß werden, dass die Krebszelle abstirbt, da Krebszellen im Verhältnis zu normalen Zellen ein höheres Vorkommen von DNA-Schäden aufweisen.

    Olaparib Strukturformel
    Strukturformel des PARP-Inhibitor Olaparib

    Pharmakokinetik

    Die Pharmakokinetik von Olaparib ist bei zweimal täglicher 400-mg-Dosierung der Kapseln durch eine apparente Plasma-Clearance von ~ 8,6 l/h, ein apparentes Verteilungsvolumen von ~ 167 l und eine terminale Halbwertzeit von 11,9 Stunden gekennzeichnet.

    Resorption – Olaparib

    Nach einer oralen Anwendung von Olaparib als Kapsel-Formulierung erfolgt die Resorption schnell mit Plasma-Spitzenkonzentrationen, die typischerweise zwischen 1 und 3 Stunden nach der Dosierung erreicht werden. Bei Mehrfachdosierung gibt es keine nennenswerte Akkumulation, wobei Steadystate-Konzentrationen innerhalb von ~ 3 bis 4 Tagen erreicht werden. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verlangsamte die Resorptionsgeschwindigkeit (tmax wurde um 2 Stunden verzögert) und erhöhte das Ausmaß der Resorption von Olaparib marginal (die AUC war um ca. 20 % erhöht). Daher wird empfohlen, dass die Patientinnen Olaparib mindestens 1 Stunde nach einer Mahlzeit einnehmen und danach möglichst weitere 2 Stunden lang nichts essen

    Verteilung

    Die in-vitro-Proteinbindung von Olaparib bei Plasmakonzentrationen, die nach einer zweimal täglichen 400-mg-Dosis erreicht werden, beträgt ~ 82 %. Olaparib ist mäßig und nicht-sättigbar (ungefähr 55 %) an Humanalbumin (Human Serum Albumin, HSA) und schwach (ungefähr 35 %) an saures AAG (Alpha-1-Glykoprotein) gebunden.

    Elimination

    Nach einer Einmalgabe von 14C-Olaparib wurden ~ 86 % der dosierten Radioaktivität innerhalb einer 7-tägigen Sammelperiode wiedergefunden, davon ~ 44 % im Urin und ~ 42 % in den Fäzes. Der Hauptanteil des Materials wurde als Metaboliten ausgeschieden.


    Zulassung

    Die EMA ertielte die Zulassung am 16. Dezember 2014. Zulassungsnummer EU/1/14/959/001


    Literatur & Quellen

    1. CHMP assessment report „23 October 2014 EMA/CHMP/789139/2014 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) LINK

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