PARP-Inhibitoren

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    PARP-Inhibitoren
    PARP-Inhibitoren hemmen das DNA-Reparations-Protein PARP. PARP ist die Kurzbezeichnung für das DNA-Raparations-Enzym Poly-ADP Ribose Polymerase-1.

    PARP-Inhibitoren hemmen das DNA-Reparations-Protein PARP. PARP ist die Kurzbezeichnung für das DNA-Raparations-Enzym Poly-ADP Ribose Polymerase-1. Dieses spielt eine Rolle in DNA-Reparationsprozessen.


    Wirkmechanismus PARP-Inhibitoren

    Während des normalen Zellzyklus wird die DNA an verschiedenen Stellen ganz regelmäßig beschädigt. Zur DNA-Reparation stehen verschiedene Proteine zur Verfügung. Unter anderen die Proteine BRCA1, BRCA2 und PALB2 [1] Diese reparieren die doppelstrang-DNA durch fehlerfreie homologe Rekombination (HRR). Mutationen in diesen Proteinen können zu Fehlern in der Sequenz der reparierten DNA führen, was mit der Entstehung verschiedener Krebsarten in Verbindung gebracht wird.

    PARP1  ist ein für die Reparation von Einzelstrangbrüchen, den sogenannten „nicks“ verantwortliches Protein. Werden diese Einzelstrangschäden nicht vor der DNA-Replikation behoben, kann es zu Doppelstrangbrüchen kommen. [2] Wird PARP durch Arzneistoff wie Rucaparib oder Olaparib gehemmt, kommt es in Zellen mit BRCA1, BRCA2 und PALB2-Mutationen zu vermehrten Doppelstrangbrüchen und folglich zu vermehrtem Zelltod [1]. Gesunde Zellen sind aufgrund ihrer geringeren Replikationsrate weniger betroffen.

    PARP werden zur effizienten Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur erfordert, dass sich PARP nach der Chromatin-Modifikation automodifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für die Basenexzisionsreparatur-(BER)- Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP gebunden wird, verhindert es die Dissoziation von PARP und hält dies so an der DNA fest, wodurch die Reparatur blockiert wird. Bei replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. Bei normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche durch homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für die funktionelle BRCA1- und 2-Gene erforderlich sind. Wenn funktionelle BRCA1- oder 2-Gene fehlen, können DNA-DSBs nicht durch HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative, fehleranfällige Wege aktiviert, wie der non-homologous end joining (NHEJ) pathway, was zu erhöhter genomischer Instabilität führt. Nach mehreren Replikationsrunden kann die genomische Instabilität so groß werden, dass die Krebszelle abstirbt, da Krebszellen im Verhältnis zu normalen Zellen ein höheres Vorkommen von DNA-Schäden aufweisen.

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    Arzneistoffe – PARP-Hemmer

    • Olaparib (Lynparza®)
      Olaparib erhielt am 19.Dezember 2014 die Zulassung der FDA zur Behandlung eines Ovarialkarzinom bei Patienten mit BRCA-Mutationen (germline BRCA mutated (gBRCAm)), wobei bereits drei oder mehr Chemotherapien erfolgt sein müssen.
    • Rucaparib (Rubraca®)
      Am 19. Dezember 2016 genehmigte die FDA eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, welche bereits mit zwei oder mehr Chemotherapien behandelt wurden und eine bestimmte Genmutation besitzen.

    Literatur & Quellen

    1. Buisson R; Dion-Côté A.M; et al. (2010). „Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination.“. Nature Structural & Molecular Biology. 17 (10): 1247–54. doi:10.1038/nsmb.1915. PMC 4094107Freely accessible. PMID 20871615.
    2. McGlynn, P. and Lloyd, B. „Recombinational Repair and Restart of Damaged Replication Forks.“ Nature Reviews, 2002, pp.859-870
    3. N Engl J Med 361:123

     

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